Το Νησί κατοικήθηκε για πρώτη φορά από μια ομάδα μεταναστών που έφτασε εκεί πιθανώς από τη Μάνη. Με την ίδρυση του Δεσποτάτου της Ηπείρου, αρχίζει και η ιστορική ζωή του Νησιού. Καθώς μπήκαν οι Φράγκοι στην Κωνσταντινούπολη το 1204 μ.Χ. οι βυζαντινοί άρχοντες και οι επίσημες οικογένειες εγκαταλείπουν την πρωτεύουσα και αναζητούν ελεύθερες ελληνικές περιοχές να εγκατασταθούν. Στα Γιάννενα έρχονται σαν πρόσφυγες μερικές γνωστές οικογένειες όπως οι Φιλανθρωπινοί, οι Βατάτζηδες, οι Βρανάδες, οι Στρατηγόπουλοι, οι Αψαράδες. Αρκετοί απ’ αυτούς Ορθόδοξοι Χριστιανοί, ζηλωτές της πίστης, αποσύρονται στη μοναστική ζωή. Το Νησί των Ιωαννίνων είναι ιδεώδης τόπος θρησκευτικής λατρείας. Τριγυρισμένο από τα νερά της λίμνης προσφέρει την απομόνωση και τη γαλήνη.
  Έτσι γίνεται ένα από τα σημαντικότερα θρησκευτικά κέντρα της μαχόμενης Ορθοδοξίας, τρίτο κατά σειρά μετά το Άγιο Όρος και τα Μετέωρα.